成功移植世界上第一个经过基因改造的人类造血干细胞

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新华社北京9月15日电一个类似“柏林病人”(世界上唯一治愈的艾滋病患者)的病例在北京出现。患者和“柏林患者”患有血液肿瘤和艾滋病，治疗方案为造血干细胞移植；不同之处在于前者通过基因编辑获得具有CCR5基因突变的造血干细胞，而后者具有天然突变。

9月12日，《新英格兰医学杂志》在网上公布了中国学者“利用基因编辑技术优势弥补‘柏林病患’的不足”的探索——北京大学生命科学学院邓鸿逵教授、解放军总医院第五医学中心胡琛教授、首都医科大学附属佑安医院吴昊教授合作，通过基因编辑使人类造血干细胞中的趋化因子受体5基因失活，并将编辑后的干细胞移植入艾滋病病毒

基因编辑的造血干细胞可以在病人体内存活，并从“少数外来者”繁殖到“绝大多数土著人”，这是治愈艾滋病的关键。

“这个研究结果是第一步。它证明了经过基因改造的造血干细胞在人体内是安全的，可以存活，甚至可以“在逆境中繁殖”北京大学生命科学学院教授邓宏奎告诉《科技日报》记者，研究团队将继续提高基因编辑的效率，并调整治疗方案，以达到治愈的目的。

"经过基因编辑的T细胞显示出更强的抵抗敌人的能力."

"在研究开始时，我们最担心的是它们能否存活下来。"在他们看来，邓鸿逵指的是经过基因编辑的干细胞。邓鸿逵解释说，干细胞进入新环境是非常脆弱的，病人已经被打成了纸浆。如果基因编辑后的干细胞难以在体内存活，患者的生命将处于危险之中。

因此，保险方法是“两者都有”，同时输入已编辑的单元格和未编辑的单元格。

但是保险通常不是最有效的方法。伴随条目的未编辑单元格可能会妨碍编辑单元格发挥最大效率，如竞争。"由于干细胞的竞争性定殖，体内检测到的基因编辑效率将相应降低."邓鸿逵说道。

未经编辑的细胞可能成为“猪的队友”，并助长病毒攻击。清华大学艾滋病综合研究中心主任张在接受媒体采访时表示，在暂停抗艾滋病药物治疗期间，病毒出现反弹，可能是因为无基因CD4+T细胞(干细胞分化)为病毒复制和反弹提供了场所。

这是一个艰难的选择。最后，为了最大限度地确保患者的利益和临床安全，该团队选择了最安全的方案来确保白血病治疗。

最终的结果让研究小组很高兴。当共同面对对手艾滋病毒时，经过基因编辑的T细胞显示出较强的抗敌能力，T细胞总数从2.96%增加到4.39%，相当于增加了1.5倍。

八种“剪刀”用于提高效率和防止脱靶量

CRISPR基因编辑技术的编辑效率和偏离目标的效果一直将它与临床实践联系在一起。为了满足临床要求，邓鸿逵和他的团队打了一套“组合拳”。

“造血干细胞大多处于‘静止状态’，这本身就很难处理。适用于其他干细胞的基因编辑方法可能对它不起作用。”邓鸿逵说，“例如，基因枪‘瞄准’法，即使把编辑过的‘剪刀’放进去，整个细胞也不会活动，也不会带动‘剪刀’编辑。”

邓鸿逵的团队在预先建立了经实验动物验证的技术体系的基础上，探索了多种条件，建立了一种可进行基因编辑的造血干细胞预处理培养方法，不仅使其“动”，而且不破坏其干燥、稳定状态和生存能力。

该团队尝试了8种引入剪刀的转染方法，并采用缩短编辑时间和引入配对导向RNA等策略来探索提高编辑效率和降低偏离目标效率的途径。

在真正的病人身上，这些技术解决方案经受住了考验。邓鸿逵说，研究结果给出了答案:基因编辑可以在持久性、未命中目标性和有效性方面进行临床测试。

外国媒体评论道:“这项研究表明，基因编辑技术似乎能够进行安全、有效和准确的DNA改变。”

未来的治疗有望取得持久的效果

"停药4周后，患者体内的艾滋病病毒数量反弹."邓宏奎说，虽然基因编辑效率为17.8%，但由于同时注入未经编辑的细胞，人体内编辑细胞的比例徘徊在5%至8%之间。

与“柏林病患”使用的100%天然CCR5突变的干细胞相比，5%-8%有所减弱，未来的输入策略和基因编辑效率都需要调整和努力。

“将来，我们可以考虑简单地移植编辑过的干细胞，以改善编辑过的干细胞的植入。”邓鸿逵说，这项研究验证了安全性和可行性，但仍需要大大提高基因编辑的效率，以提高其有效性。

邓鸿逵对编辑效率的提高持乐观态度:随着近年来基因编辑技术的不断发展，我相信一个安全、高效的基因编辑技术系统很快就会开发出来。现有方法的优化也将在许多方面提高效率。将来，当经过基因编辑的造血干细胞能够产生足够多的具有突变的T细胞来抵抗艾滋病病毒时，通过一次治疗就可以获得持久的疗效。

值得一提的是，虽然它是基于与基因编辑婴儿事件相同的治疗原则，即基于趋化因子受体5，用于防止艾滋病病毒与T细胞结合，从而防止艾滋病病毒破坏人体免疫系统，但本研究是一项治疗性临床试验，研究是在成人体细胞中进行的，从而避免了胚胎基因编辑的伦理争议。(记者张家星)

编辑:张洋